Одна из важнейших обязанностей клетки – разрушать и перерабатывать белки, которые больше не нужны, или подвергать опасности клетку. Эта задача выполняется клеточной наномашиной, называемой протеасомой.

На фото: Габриэль Ландер, доктор философии, и Андрес Эрнандес де ла Пенья, доктор философии, Scripps Research.

Ученые из Scripps Research расшифровали, как протеасома преобразует энергию в механическое движение, которое распутывает и разворачивает белки для разрушения. Результаты, опубликованные в журнале Science , могут помочь нам понять, как протеасомы предотвращают такие болезни, как болезнь Паркинсона и Альцгеймера.

«Протеасома подобна клеточному гробовщику для белков, которые больше не нужны или представляют угрозу для здоровья клеток», – говорит старший автор Габриэль Ландер, доктор философии, доцент кафедры Scripps Research в Калифорнии. «С возрастом наши протеасомы становятся менее эффективными, что может привести к различным заболеваниям».

Лаборатория Ландера была сосредоточена на визуализации внутренней работы протеасомы более пяти лет. Большая часть этой работы была проделана в сотрудничестве с Андреасом Мартином из Калифорнийского университета в Беркли, который был соавтором исследования.

Протеасома с трудом раскрывает свои секреты и является сложной биологической мишенью. Хотя это одна из самых больших машин в клетке, протеасома, тем не менее, невероятно мала. «Представьте себе, что вы смотрите на Луну и пытаетесь прочитать уличный знак, размещенный на ее поверхности, – это масштаб, с которым мы имеем дело», – говорит Ландер. Чтобы еще больше усложнить ситуацию, структура протеасомы очень сложна, содержит мотор и множество движущихся частей.

Исследователи смогли визуализировать внутреннюю работу протеасомы благодаря структурной методологии, называемой криоэлектронной микроскопией (крио-ЭМ). Эта технология замораживает биологические комплексы в середине движения, позволяя ученым одновременно видеть множество различных конформаций.

«Это как снимок оживленной автострады в час пик. Двигатели, приводящие в движение автомобили, будут находиться в разных состояниях обжига, но, взглянув на миллионы из них, мы сможем точно выяснить, как они работают », – говорит Андрес Эрнандес де ла Пенья, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ландера и первый автор статьи. «Чтобы по-настоящему понять, как работает мотор, нужно наблюдать за ним во время его работы. Другие структурные методы потребовали бы от нас выключить двигатель или бросить в него гаечный ключ, чтобы остановить его. Cryo-EM позволил нам поймать протеасому с поличным, с поршнями, качающими, поскольку это натягивало предназначенный белок для деградации ».

В частности, исследователи узнали, как АТФ, источник топлива клетки, приводит в движение двигатели внутри протеасомы, которые позволяют ей втягивать белки через центральный канал. Подобно протягиванию запутанного шарика нити через ушко иглы, протеасома правильно размещает белки, нанизывает их и подает их в виде единой развернутой нити в камеру деградации.

Теперь, когда ученые лучше понимают, как работает протеасома, есть значительные последствия для изучения нейрогенеративных заболеваний.

«Это имеет значение для понимания того, что происходит, когда протеасомы сталкиваются с очень плотно сложенными белками, такими как амилоидные белки, связанные с болезнью Альцгеймера», – говорит Ландер.

«Это также важно для лечения рака», – добавляет Эрнандес. Некоторые лекарства, которые используются для лечения множественной миеломы рака крови, направлены против протеасомы. «Эти препараты нацелены на лопасти измельчителя, а не на мотор», – добавляет он. «Теперь, когда мы понимаем двигатель, мы можем разработать более регулируемый отклик и ориентироваться на аналогичные двигатели, которые есть в других сотовых машинах».

«Благодаря этому исследованию мы стали намного лучше механиками», – заключает Ландер. «В будущем у нас будет гораздо больше шансов выяснить, что происходит с нашими протеасомами с возрастом, и выяснить, как обеспечить их эффективную и действенную работу, например, в хорошо смазанных машинах».

По материалам phys.org